Essais cliniques Alzheimer : 158 molécules à l’essai, les volontaires deviennent le goulet

Un peu plus de six dépistages pour une seule place pourvue : c’est l’ordre de grandeur du recrutement dans les essais cliniques Alzheimer en 2026. Les essais en cours ont besoin de 54 728 participants, et, selon une estimation que le rapport reprend, il faudra environ 350 000 dépistages pour les réunir. À ce compte, sur cent examens de candidats, seize environ débouchent sur une inclusion. Le World Alzheimer Report 2026, publié le 21 septembre par Alzheimer’s Disease International (ADI), fédération de plus de cent associations nationales, place ce goulet au centre de son analyse : la recherche manque moins de molécules que de volontaires retenus.

Si l’on vous parle d’un essai pour un proche après un diagnostic, ce chiffre dit deux choses. L’entrée n’est pas acquise : la majorité des candidats est écartée, pour des raisons qui tiennent au protocole et non à la personne. Et entrer ne veut pas dire être soigné. La molécule testée n’a pas fait ses preuves, et une partie des participants reçoit un placebo sans le savoir. Le rapport lui-même n’est pas une étude : ses chiffres clés viennent de travaux qu’il cite, et il est financé en partie par des industriels du secteur.

Avant ce rapport : deux anticorps autorisés, un bénéfice discuté

Deux anticorps ont changé le paysage de la maladie : le lécanémab, développé par Eisai sous le nom de Leqembi, et le donanémab, commercialisé sous le nom de Kisunla. Tous deux visent les plaques amyloïdes et leurs formes solubles, ces dépôts de protéine que la maladie accumule dans le cerveau. Ils s’administrent en perfusion. Ils ralentissent le déclin ; ils ne guérissent pas la maladie et n’améliorent pas l’état de départ.

Sur les mêmes données, les agences n’ont pas tranché pareil. La Food and Drug Administration (FDA) américaine a autorisé les trois anticorps, aducanumab compris. L’Agence européenne des médicaments (EMA) n’a jamais autorisé l’aducanumab. Pour le lécanémab, son comité scientifique a d’abord recommandé le refus, puis rendu un avis favorable après réexamen, pour une population restreinte. En Angleterre, le NICE, l’institut qui évalue l’intérêt des traitements pour le service public de santé, a jugé le lécanémab non coût-efficace pour un usage courant.

Le médecin-chef de l’EMA, Steffen Thirstrup, interrogé pour le rapport d’ADI, résume la nature de ces arbitrages : « Ces décisions bénéfice-risque reposent sur la science, mais au bout du compte, il y a toujours une part de subjectivité. » Traduit : les agences examinent les mêmes essais. Ce qui diffère, c’est le poids accordé à un ralentissement mesurable mais modeste, face à des effets indésirables fréquents à l’imagerie, rarement graves, et à un coût. Le désaccord porte sur la pesée.

Un quart de l’aggravation en moins, en points et en mois

Le résultat de référence vient de Clarity AD, l’essai de phase 3 du lécanémab, dont Eisai a diffusé les résultats complets le 30 novembre 2022, lors du congrès CTAD. Il a suivi 1 795 personnes au stade précoce pendant 18 mois, comparées à un groupe sous placebo. Le critère principal est le CDR-SB, une échelle clinique qui note la sévérité des troubles : plus le score monte, plus la maladie a progressé. Sous placebo, le score s’est aggravé de 1,66 point ; sous lécanémab, de 1,21 point. La différence, 0,45 point, représente 27 % de l’aggravation observée sous placebo.

Le calcul part de l’aggravation, pas des symptômes. Ces 27 % ne signifient pas 27 % de troubles en moins : le traitement retire environ un quart du déclin sur la période, et le patient traité termine l’essai, en moyenne, plus atteint qu’il n’y est entré. Dans la population finalement autorisée en Europe, 1 521 patients porteurs de zéro ou une copie de la variante génétique ApoE4, l’écart est un peu plus net : 1,22 point d’aggravation contre 1,76, soit environ 31 % de ralentissement. Traduit en temps, une analyse de Suzanne Schindler (Washington University), reprise par ADI, estime le gain moyen à 8 à 10 mois avant la perte d’autonomie, pour un patient traité au stade très léger.

Le prix de ce ralentissement se lit à l’IRM. Dans Clarity AD, un œdème cérébral (ARIA-E, pour anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde) est apparu chez 12,6 % des patients traités contre 1,7 % sous placebo : environ 13 personnes sur cent, contre moins de 2. Des microhémorragies (ARIA-H) ont touché 17,3 % des patients traités contre 9,0 %. Ces anomalies sont plus fréquentes chez les porteurs de deux copies d’ApoE4. Elles restent souvent sans symptôme et ne sont repérées qu’à l’imagerie ; elles peuvent aussi provoquer maux de tête, confusion, troubles visuels ou crises d’épilepsie. Des décès liés à ces complications ont été rapportés. Ils sont rares.

En France, autorisé en Europe mais pas remboursé

L’Union européenne a autorisé le Leqembi le 15 avril 2025, selon le rapport public d’évaluation de l’EMA, dans une indication étroite : adultes au stade précoce (trouble cognitif léger ou démence légère), plaques amyloïdes confirmées, zéro ou une copie d’ApoE4. L’autorisation impose un programme d’accès contrôlé, une IRM avant les 5ᵉ, 7ᵉ et 14ᵉ perfusions, et l’arrêt du traitement au passage au stade modéré.

Autoriser n’est pas rembourser. L’autorisation de mise sur le marché juge si le bénéfice dépasse les risques pour une population définie. Le remboursement juge le service rendu au regard des alternatives et de la place du produit dans la stratégie de soins. En novembre 2025, la Haute Autorité de santé (HAS) a rendu un avis défavorable au remboursement du Leqembi, quelques semaines après avoir refusé son accès précoce. Le 26 mai 2026, elle a rendu public son refus de rembourser le Kisunla, dont elle juge le service médical rendu insuffisant.

Deux lectures des mêmes résultats coexistent. La première, celle de l’EMA dans son avis final et des associations de patients, retient le premier ralentissement démontré du déclin. Dans un communiqué commun, France Alzheimer, la Fondation Vaincre Alzheimer, la Fondation Recherche Alzheimer et la Fédération des centres mémoire estiment que ces avis privent des malades éligibles du traitement le plus efficace disponible au stade précoce. Elles relèvent que le Leqembi est remboursé en Allemagne, en Autriche et au Japon. La seconde, celle de la HAS, du NICE et de l’EMA dans un premier temps, retient un bénéfice modeste au regard des risques et des contraintes. Entre elles, l’écart tient à ce que pèsent quelques mois gagnés.

Si vous suivez ce dossier pour vous-même ou pour un proche, la date de l’autorisation européenne compte donc moins que celles des deux refus de remboursement : novembre 2025 pour le Leqembi, 26 mai 2026 pour le Kisunla. Le Leqembi n’est pas interdit pour autant.

158 molécules en test : un pipeline plus large, pas une promesse

Début 2026, 158 molécules sont évaluées dans 192 essais actifs contre la maladie d’Alzheimer. Un an plus tôt, elles étaient 138, dans 182 essais ; en 2024, 127 dans 164 essais. Ces chiffres ne viennent pas du rapport d’ADI, qui les reprend : ils sont tirés de la revue annuelle du pipeline, l’ensemble des molécules en développement, que Jeffrey Cummings et ses collègues ont publiée le 5 mai 2026 dans la revue Alzheimer’s & Dementia : Translational Research & Clinical Interventions. Depuis la première édition de cette revue, en 2016, le nombre d’essais actifs a progressé de 35 % et celui des molécules de 40 %.

158 molécules ne font pas 158 traitements à venir. Selon le rapport, 58 à 59 % des molécules Alzheimer ne franchissent pas la phase 2, et 40 à 41 % de celles qui atteignent la phase 3 y échouent. En enchaînant ces deux taux, sur cent molécules qui entrent en phase 2, environ vingt-cinq passent la phase 3. Plus de 200 programmes ont été abandonnés ou ont échoué en dix ans, et plus de 98 % des programmes de la période 2000-2020 n’ont pas atteint l’autorisation. L’information utile est ailleurs : la largeur et la diversité des pistes.

Cette diversité est la vraie nouveauté. Environ trois quarts des molécules visent à modifier le cours de la maladie, 18 % à améliorer la mémoire ou le fonctionnement quotidien, et environ 10 % les symptômes neuropsychiatriques. Le pipeline quitte le seul amyloïde : les essais ciblant l’inflammation sont passés de 6 % à 18 % en dix ans, et d’autres visent les vaisseaux ou le métabolisme. D’autres pistes encore, hors amyloïde, s’explorent en amont des essais, comme le lien entre micro-éveils nocturnes et risque d’Alzheimer. Cinquante-six molécules, soit 35 % du total, sont des médicaments déjà connus pour une autre maladie, testés dans une nouvelle indication. Certains essais combinent deux molécules ou avancent vers la prévention, chez des personnes sans symptôme repérées par une prise de sang.

Ce pipeline est mondial. Les 192 essais ne constituent pas l’offre qui vous est accessible depuis la France, celle que recense le registre national présenté plus bas.

Pourquoi la plupart des volontaires sont écartés

Si votre proche est écarté, ce n’est pas un jugement sur lui. L’exclusion découle d’un protocole de plus en plus ciblé. Les essais visent désormais des stades précoces, le trouble cognitif léger voire des personnes sans aucun symptôme. Ils exigent souvent une preuve biologique de la maladie : des plaques amyloïdes visibles à la tomographie par émission de positons (TEP, un examen d’imagerie), détectées dans le liquide céphalorachidien prélevé par ponction lombaire ou, de plus en plus, dans le sang. S’y ajoutent un score cognitif compris dans une fenêtre étroite, peu de maladies associées et la présence d’un partenaire d’étude, le plus souvent le conjoint ou l’aidant.

Selon les protocoles, une maladie cardiovasculaire, une obésité, un diabète ou une hypertension peuvent suffire à écarter un candidat. Ce n’est pas une règle générale. Mais ces affections sont fréquentes chez les personnes les plus touchées par la démence, et chaque critère réduit le vivier.

Plus l’essai intervient tôt, plus le filtre est sévère. Selon l’USC Schaeffer Center, un centre de recherche de l’université de Californie du Sud cité par ADI, 44 % des candidats échouent à la sélection dans les essais au stade léger : un peu plus d’un sur deux est retenu. Dans les essais dits précliniques, menés avant tout symptôme, l’échec atteint 88 % : à peine plus d’un candidat sur dix entre.

Les 350 000 dépistages ne sont pas un décompte. C’est une estimation de Jeffrey Cummings, auteur de la revue du pipeline, reprise par le rapport : partant des taux d’échec habituels à la sélection, d’au moins 70 %, il juge raisonnable de compter 350 000 dépistages pour réunir 55 000 participants. Rapportée à ces deux nombres, l’estimation donne environ 84 % d’échec : un dépistage sur six à sept aboutit à une inclusion. Ces 84 % découlent donc d’une projection, pas d’un comptage, et les 70 % restent un plancher. L’écart entre 44 % d’échec au stade léger et 88 % en prévention prouve, lui, que la sévérité du tri dépend du stade visé ; il n’explique pas à lui seul le chiffre global. Et une même personne peut être examinée pour plusieurs essais : 350 000 dépistages ne font pas 350 000 candidats distincts.

Le goulet commence avant le dépistage. Toujours selon l’USC Schaeffer Center, environ 99 % des patients éligibles ne sont jamais orientés vers un essai ni ne l’envisagent : sur cent personnes qui pourraient participer, une seule s’en approche. ADI en fait son premier diagnostic : beaucoup de personnes ignorent l’existence des essais, et la filière d’orientation vers eux est défaillante.

Le levier le plus concret est une prise de sang. Le dosage de la protéine p-tau217, un marqueur sanguin associé aux lésions de la maladie, permet une présélection : placé en premier, il écarte à moindre coût la majorité des candidats sans plaques, et réserve la TEP et la ponction à ceux qui ont une chance d’être retenus. Un chercheur interrogé par ADI décrit l’ancien ordre de grandeur : 3 000 personnes dépistées pour trouver les 150 nécessaires, soit vingt personnes dépistées par participant, avant le passage à une présélection sanguine. Pour ce tri précoce, d’autres marqueurs sont étudiés, comme ce que l’IRM repère avant les plaques.

Des essais conçus loin des malades qu’ils visent

Au 1ᵉʳ janvier 2026, le rapport recense 3 156 sites d’essais Alzheimer en Amérique du Nord et 3 607 dans le reste du monde, dont 1 363 en Europe de l’Ouest et en Israël. Sur 6 763 sites, près d’un sur deux est nord-américain, et environ un sur cinq se trouve en Europe de l’Ouest ou en Israël. La démence, elle, touchait 55 millions de personnes dans le monde en 2019, et plus de 139 millions sont attendues en 2050, sur tous les continents.

La représentativité est une question scientifique, pas seulement d’équité. Un essai mené sur des volontaires sans diabète ni maladie cardiaque mesure l’efficacité d’une molécule dans des conditions idéales. L’effet chez une personne de 80 ans qui prend plusieurs médicaments pour d’autres maladies n’y est pas mesuré ; il reste à établir. Le risque d’effets indésirables, lui, dépend de la génétique : les œdèmes et microhémorragies sont plus fréquents chez les porteurs de deux copies d’ApoE4, l’un des variants génétiques qui modulent le risque d’Alzheimer. Un résultat moyen ne prédit pas votre cas.

Le rapport d’ADI en tire une partie de ses dix recommandations : intégrer la diversité des participants dès la conception des essais, réduire la charge imposée aux volontaires, renforcer l’orientation des patients par les cliniciens. Les exemples de terrain qu’il donne, comme le transport des participants non pris en charge en Irlande ou le recrutement de patients hispanophones aux États-Unis, ne se transposent pas tels quels au système de soins français.

Entrer dans un essai en France : garanties, charge, placebo

Aucun anti-amyloïde n’étant remboursé en France, un essai clinique est l’un des rares cadres où un patient au stade précoce peut recevoir une molécule nouvelle. Ce n’est pas un accès au traitement. La molécule testée n’a pas fait ses preuves, c’est l’objet de l’essai. Dans un essai contrôlé contre placebo, les participants sont répartis par tirage au sort, une partie reçoit un placebo, et ni eux ni l’équipe ne savent qui reçoit quoi : c’est le double aveugle.

Le cadre légal, lui, est précis. Le Code de la santé publique (articles L1121-4 et suivants, consultables sur Légifrance) pose plusieurs garanties :

• l’essai ne démarre qu’après l’avis favorable d’un comité de protection des personnes, une instance indépendante qui examine le protocole ;
• le promoteur, le laboratoire ou l’hôpital qui organise l’essai, doit être assuré et indemnise les conséquences dommageables de la recherche ;
• le participant reçoit une information écrite sur l’objectif, la méthode, la durée, les bénéfices attendus, les contraintes, les risques prévisibles et les alternatives ;
• il donne un consentement libre, éclairé et écrit, qu’il peut retirer à tout moment sans se justifier et sans subir de préjudice ;
• il passe un examen médical préalable ;
• il ne reçoit aucune contrepartie financière, hors remboursement de ses frais et, le cas échéant, indemnité compensant les contraintes subies.

Pour un proche qui n’est plus en état de consentir par écrit, la personne de confiance ou un proche indépendant de l’équipe de recherche peut attester son consentement. Son refus, en revanche, ne peut jamais être outrepassé.

La charge est lourde, et elle pèse sur deux personnes. Un essai Alzheimer type dure 18 mois ou plus. Il impose des évaluations cognitives répétées, des visites à l’hôpital, des prises de sang, souvent des scanners et des ponctions lombaires, et, pour les anti-amyloïdes, des perfusions et des IRM de surveillance. La présence d’un partenaire d’étude est requise, rôle qui revient le plus souvent à l’aidant, peut-être à vous : l’essai mobilise deux personnes. Selon le rapport, la charge de travail des centres et des participants a augmenté de 64 % en dix ans, et environ un quart des procédures d’un essai type relèvent de critères jugés non essentiels. Les études pluriannuelles récentes ont perdu de 10 à 54 % de leurs participants en cours de route : entre un sur dix et un sur deux abandonne.

Être écarté n’est pas sans information. Une responsable de centre d’essais interrogée par ADI souligne qu’un bilan sans plaques amyloïdes oriente vers une autre cause des troubles. Dans l’autre sens, le dépistage peut vous apprendre un statut génétique ApoE4, dont les implications méritent d’être discutées avec le médecin avant de s’engager.

Pour trouver un essai, un registre national existe depuis 2021, tenu par la Fondation Vaincre Alzheimer et la Fédération des centres mémoire. Il référençait 57 essais lors de sa consultation le 23 septembre 2026, dont 30 en cours de recrutement, les autres étant clôturés, en phase de suivi ou à venir ; il est mis à jour tous les six mois et invite à contacter le responsable de chaque essai. Le registre des essais cliniques Alzheimer ne tranche ni votre éligibilité ni celle de votre proche. C’est le rôle du centre mémoire.

Un rapport de plaidoyer adossé à des chiffres tiers

Le World Alzheimer Report 2026 n’est ni une étude ni une méta-analyse. Co-écrit avec le journaliste santé Paul Gallagher, il adopte un style journalistique et s’appuie sur plus de 45 entretiens avec des acteurs du domaine. Parmi ses partenaires financiers figurent Acadia, Biogen, Bristol Myers Squibb, Eisai, Eli Lilly, Johnson & Johnson, Otsuka, Parexel et Roche. Plusieurs développent ou commercialisent des traitements anti-amyloïdes.

Ce financement ne rend pas ses chiffres faux. Il invite à les rattacher à leur origine : la revue annuelle du pipeline de Jeffrey Cummings pour les molécules et les essais, les travaux de l’USC Schaeffer Center pour les taux de sélection et d’orientation. Ce sont ces travaux qui font référence. Le rapport, lui, porte un constat et un plaidoyer : plus de volontaires, mieux orientés, dans des essais moins lourds.

Les résultats à guetter d’ici 2027

Huit essais de phase 3 sont attendus en 2026, selon le rapport. Côté prévention, TRAILBLAZER-ALZ 3 teste si le donanémab retarde l’apparition des symptômes chez des personnes sans trouble cognitif, mais dont le taux sanguin de p-tau217 est élevé. Un essai de phase 2 combine par ailleurs un vaccin dirigé contre la protéine tau et un anti-amyloïde.

Le suivi de TRAILBLAZER-ALZ 2 nourrit l’idée qu’il faut traiter tôt. Après l’essai, les participants du groupe placebo ont reçu à leur tour le donanémab, et un traitement plus précoce a été associé à un bénéfice à long terme plus grand. C’est une association observée après ouverture du traitement à tous, pas une démonstration par tirage au sort. D’où un débat ouvert : peut-on encore donner un placebo pendant 18 mois quand un traitement existe ?

Reste la question de ce que l’on mesure. ADI demande des critères de jugement cliniquement significatifs, centrés sur l’autonomie, la vie quotidienne et la qualité de vie, plutôt que des points sur une échelle. Suzanne Schindler formule les questions que posent ses patients : « Combien de temps pourrai-je encore conduire ? Combien de temps pourrai-je assurer ma propre toilette ? Combien de temps ce traitement me donnera-t-il ? » Un 27 % n’y répond pas. C’est ce type de critère que le rapport voudrait voir adopté dans les prochains essais.

L’essentiel à retenir

• 158 molécules sont testées dans 192 essais dans le monde début 2026, mais la plupart n’aboutiront pas : sur cent qui entrent en phase 2, environ vingt-cinq passent la phase 3.
• Le frein principal est la sélection : environ 350 000 dépistages estimés pour 55 000 places, soit un dépistage sur six à sept qui aboutit, et près de neuf candidats sur dix écartés dans les essais de prévention.
• Le lécanémab retire environ un quart de l’aggravation sur 18 mois (0,45 point sur une aggravation de 1,66 sous placebo) ; il ralentit la maladie, il ne la guérit pas.
• En France, le Leqembi est autorisé par l’Union européenne depuis le 15 avril 2025 mais pas remboursé ; le Kisunla n’est pas remboursé non plus.
• Un essai n’est pas un accès au traitement : molécule non prouvée, placebo possible, double aveugle. La loi garantit un consentement écrit révocable à tout moment et l’absence de rémunération hors frais et indemnité de contraintes.

Questions fréquentes

Qui peut participer à un essai clinique Alzheimer ?

Chaque essai fixe ses propres critères. La plupart visent aujourd’hui des stades précoces, exigent une preuve de plaques amyloïdes par imagerie, ponction lombaire ou prise de sang, un score cognitif dans une fourchette précise et la présence d’un partenaire d’étude. Certaines maladies associées peuvent écarter un candidat selon le protocole. Seuls le médecin traitant ou la consultation mémoire peuvent juger de l’éligibilité.

Où trouver un essai Alzheimer en France ?

Le registre national tenu par la Fondation Vaincre Alzheimer et la Fédération des centres mémoire référençait 57 essais au 23 septembre 2026, dont 30 en cours de recrutement. Il est mis à jour tous les six mois et indique le contact du responsable de chaque essai. Le centre mémoire reste l’interlocuteur pour savoir si un essai convient.

Peut-on arrêter un essai à tout moment ?

Oui. Le Code de la santé publique prévoit que votre consentement, donné par écrit, peut être retiré à tout moment, sans avoir à se justifier et sans subir de préjudice. Pour une personne qui ne peut plus consentir par écrit, son refus ne peut jamais être outrepassé.

Reçoit-on forcément le médicament testé ?

Non. Dans un essai contrôlé contre placebo, une partie des participants, tirée au sort, reçoit un placebo, et ni eux ni l’équipe ne savent qui reçoit quoi. La molécule testée n’a pas encore fait ses preuves : entrer dans un essai n’est pas un accès à un traitement efficace.

Le lécanémab est-il remboursé en France ?

Non. Le Leqembi est autorisé dans l’Union européenne depuis le 15 avril 2025 pour une population restreinte, mais la Haute Autorité de santé a rendu en novembre 2025 un avis défavorable à son remboursement. Elle a rendu public le 26 mai 2026 son refus de rembourser le Kisunla (donanémab). Ces médicaments ne sont pas interdits pour autant.

Les participants à un essai sont-ils payés ?

Non. La loi exclut toute contrepartie financière. Seuls sont prévus le remboursement des frais engagés et, le cas échéant, une indemnité compensant les contraintes subies.